首頁 >>
進(jìn)出口資訊 >>
最新動態(tài) >> 專家呼吁：早期積極抗纖維化治療，IPF患者獲益更多！
近期，“醫(yī)學(xué)界”聯(lián)合勃林格殷格翰邀請了5位呼吸領(lǐng)域的專家（分別是北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科徐作軍教授、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科羅群教授、金華市人民醫(yī)院呼吸科盛美玲教授、上海瑞金醫(yī)院呼吸科朱雪梅教授、李惠利東部醫(yī)院呼吸內(nèi)科湯耀東教授）圍繞特發(fā)性肺纖維化（IPF）這一話題進(jìn)行了深度的探討。IPF是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）中較為常見的類型，從全球范圍來看，每10萬人中平均有2-29人患病、約有3-9人發(fā)病，由于其預(yù)后不佳，患者生存率低等特點(diǎn)備受臨床醫(yī)生的關(guān)注[1,2]。雖然目前我國尚無IPF的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但基于我國人口數(shù)量大、環(huán)境污染嚴(yán)重、吸煙人群眾多以及人口老齡化等因素，參考東亞地區(qū)數(shù)據(jù) [ 2010-2013年韓國地區(qū)患病率為39.7/10萬人（男性）、24.3/10萬人（女性），2003年-2007年日本地區(qū)患病率為10/10萬人 ]，可推測我國IPF患病人群不可小覷[3,4]。
IPF患者生存率低、合并癥多，治療負(fù)擔(dān)沉重
我國有學(xué)者做了一項(xiàng)研究，納入了1999年1月至2007年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院診斷為IPF的210例患者，分析其中位生存時間及年生存率，結(jié)果顯示，我國IPF患者的生存時間中位數(shù)為38個月，1年、2年、5年的生存率分別為61%、52%和39%（如圖1），IPF患者的生存率每況愈下，情況不容樂觀[5]。
對于晚期IPF患者來說，其生存期較其他晚期肺部疾病患者更短、死亡率更高。在一項(xiàng)回顧性的分析研究中，納入了2003年1月至2013年11月轉(zhuǎn)診至上海市肺科醫(yī)院胸外科的103例晚期肺部疾病患者，對患者臨床資料進(jìn)行分析并采用Kaplan-Meier方法和Cox比例風(fēng)險模型評價預(yù)測因子與生存率的關(guān)系，結(jié)果顯示晚期IPF患者等待肺移植時的死亡率為40%，較其他晚期肺部疾病患者死亡率高（12.3%、P=0.003）[6]。毫無疑問，IPF患病率及死亡率的持續(xù)增長必然帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已有數(shù)據(jù)顯示確診后的IPF患者醫(yī)療花費(fèi)是對照人群（無IPF）的10倍[7]。此外，IPF患者?；加卸喾N合并癥，在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，合并癥數(shù)量≥2的IPF患者（n=352）約占一半[8]。因此，在本身“自顧不暇”的疾病基礎(chǔ)上，多數(shù)IPF患者還需解決合并癥的治療開銷，治療花費(fèi)又增加了不少壓力。
IPF患者的自然病程呈現(xiàn)異質(zhì)性，患者可表現(xiàn)為緩慢漸進(jìn)性病程，部分患者病情進(jìn)展較為迅速，經(jīng)歷一次或幾次急性加重，進(jìn)展為呼吸衰竭或死亡。IPF急性加重（AE-IPF）可以發(fā)生于病程的各個階段，也是IPF患者死亡的主要原因，尤其對于亞洲患者，在IPF死亡病例中，40%-46%是由AE-IPF引起的[9]。談到AE-IPF，不可不提及肺功能，我們熟知肺功能測定是IPF診斷的基本檢查之一，對于縮小鑒別診斷范圍、病情和預(yù)后分級以及監(jiān)測治療反應(yīng)具有重要價值，還可影響患者健康生活質(zhì)量及運(yùn)動耐力。多數(shù)IPF患者的用力肺活量（FVC）呈持續(xù)下降趨勢，僅少數(shù)IPF患者可保持FVC穩(wěn)定達(dá)1年以上。Russell AM等人探究在IPF患者中測量每日FVC的可行性和可靠性，納入50例IPF患者，采用手持式肺活量計(jì)記錄每日FVC測定結(jié)果，在第6和12個月時進(jìn)行臨床評估和基于醫(yī)院的FVC測定，并收集了3年的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，結(jié)果顯示，僅4例患者（8%）在1年試驗(yàn)期內(nèi)FVC未下降[10]。那么，對于那些FVC相對正常的IPF患者就不會有疾病進(jìn)展的風(fēng)險嗎？當(dāng)然不是，F(xiàn)VC相對正常的IPF患者仍有疾病進(jìn)展的風(fēng)險。INPULSIS研究的安慰劑組患者數(shù)據(jù)分析顯示，肺功能相對正常的IPF患者（FVC%預(yù)測值 >90%)與肺功能損傷較重的患者相比，F(xiàn)VC下降速率是相同的[11]。該研究的安慰劑組納入了315名FVC%預(yù)測值≤90%的患者和108名FVC%預(yù)測值＞90%的患者，結(jié)果如圖2所示，F(xiàn)VC%預(yù)測值 ≤90%的患者的矯正后的FVC年下降率為223.6 ml/年，而FVC%預(yù)測值>90%的患者FVC年下降率為224.6 ml/年；與此同時，研究者還對比了兩者52周內(nèi)疾病進(jìn)展的患者比例，同樣的，兩者差異并不大。圖2 INPULSIS研究315名FVC%預(yù)測值≤90%的患者和108名FVC%預(yù)測值＞90%的患者校正后的FVC年下降率（左）和52周內(nèi)52周內(nèi)疾病進(jìn)展的患者比例（右）此外，該研究還指出基線肺功能較好的患者也會發(fā)生急性加重，F(xiàn)VC＞90%的IPF患者其52周內(nèi)發(fā)生≥1次急性加重的比例為2.8%。因此，無論FVC的數(shù)值是多少，IPF患者均應(yīng)警惕疾病的急性加重。
圖3 INPULSIS研究315名FVC%預(yù)測值≤90%的患者和108名FVC%預(yù)測值＞90%的患者52周內(nèi)發(fā)生≥1次急性加重的患者比例（%）
基于IPF患者具有預(yù)后差、生存率低、多伴1種以上的合并癥等特點(diǎn)，IPF患者的早期診斷、早期干預(yù)就顯得尤為重要。然而診斷IPF并不是一件容易的事情。來自2007年美國患者調(diào)查研究的數(shù)據(jù)顯示，55%的患者（n=1448）在癥狀出現(xiàn)≥1年后才得到明確的診斷[12]。
IPF診斷要求：
①排除其他已知原因的間質(zhì)性肺疾病（如環(huán)境和職業(yè)暴露、結(jié)締組織病、藥物毒性）；
②對沒有接受外科肺活檢的患者，高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn)為典型普通型間質(zhì)性肺炎（UIP），即可診斷；
③對接受外科肺活檢患者，需根據(jù)HRCT和外科肺活檢的結(jié)果聯(lián)合診斷。
令人遺憾的是，IPF患者的誤診和延遲診斷極其常見，55%的報告中至少有1例誤診，超過1/3的報告在當(dāng)前診斷前有2次誤診；與此同時，43%患者在癥狀初次發(fā)作至最終診斷的時間例至少延遲了1年，且近1/5的患者延遲至少3年[14]。可想而知，無論IPF患者的疾病嚴(yán)重程度如何，疾病確診延誤時間越長，死亡風(fēng)險也會越高。對于IPF，應(yīng)當(dāng)防患于未然，并注重早期診斷。得到了早期準(zhǔn)確的診斷，接下來就要進(jìn)行早期干預(yù)，藥物治療在干預(yù)中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。目前，抗纖維化藥物已成為IPF的主要治療方法，其中尼達(dá)尼布作為抗纖維化藥物治療的一種，在各種國內(nèi)外IPF指南和專家共識中均被推薦。作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，尼達(dá)尼布以血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和血小板衍化生長因子等多種生長因子受體為靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)抗纖維化治療。多項(xiàng)循證數(shù)據(jù)證實(shí)，尼達(dá)尼布治療IPF患者療效顯著，可減緩肺功能下降趨勢，降低急性加重發(fā)生風(fēng)險，改善患者的生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展[15-17]。即便如此，大多數(shù)的IPF患者仍未接受抗纖維化治療，究其原因，近50%的醫(yī)生認(rèn)為癥狀較輕、病情穩(wěn)定、肺功能較好的患者不需要進(jìn)行抗纖維化藥物治療[18]。包括在這次的直播探討中，各位專家均一致認(rèn)為在診斷為IPF時，無論疾病分期如何，都應(yīng)盡早開始抗纖維化治療。
圖5 2009年-2016年525例IPF患者分別進(jìn)行抗纖維化治療和無抗纖維化治療，比較從第1次診斷到最后1次隨訪/死亡時間和累計(jì)生存率Kaplan=Meier曲線關(guān)系圖在一項(xiàng)基于互聯(lián)網(wǎng)的多中心注冊登記研究中，納入了2009年-2016年共1086例ILD患者，其中IPF患者525例，進(jìn)行IPF患者基線特征和生存期調(diào)查，如圖顯示，與無抗纖維化治療的患者相比，使用抗纖維化治療的IPF患者生存率可顯著提高（P=0.001）[19]。此外，對肺功能接近正常的IPF患者（FVC＞90%），尼達(dá)尼布的干預(yù)效果更為明顯，再一次證實(shí)早期干預(yù)治療IPF的臨床療效。綜上，IPF發(fā)病率及患病率總體呈上升趨勢，疾病預(yù)后差、生存期短、死亡率高、疾病負(fù)擔(dān)沉重。不同疾病階段的IPF患者均會發(fā)生不可逆的肺功能損傷，診斷與治療的延遲將導(dǎo)致更差的預(yù)后。對于IPF患者，早期診斷與治療可改善患者預(yù)后、減輕疾病負(fù)擔(dān)，IPF患者確診后應(yīng)盡早進(jìn)行抗纖維化治療，其中尼達(dá)尼布治療可有效延緩FVC下降，降低急性加重發(fā)生風(fēng)險、延緩疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量、降低死亡率，是IPF患者盡早治療的理想選擇。
參考資料：
[1]Sun C, et al. Intractable & Rare Diseases Research. 2017; 6(2): 80.
[2]Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788–824.
[3]Lee HE,et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2016 Jul;20(7):978-84
關(guān)于九帆外貿(mào)
桂公網(wǎng)安備45010302003354號 中華人民共和國互聯(lián)網(wǎng)藥品信息服務(wù)資格證書：（桂）-非經(jīng)營性-2018-0030